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完善破产清算组的若干问题/史和新

作者:法律资料网 时间:2024-05-27 12:25:07  浏览:8906   来源:法律资料网
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完善破产清算组的若干问题

史和新


在民事诉讼中,法院裁判生效之后,或由债务人自动履行,或由法院强制执行。在破产案件中,企业被人民法院裁定宣告破产后,即丧失了管理和处分企业财产的权利,债务人或债权人作为具有利害关系的一方当事人,不具备主持公平清偿的资格,否则难免会出现损害他人权益的行为。法院虽负责主持整个破产程序进行,但破产清偿并非简单的民事执行,其中涉及复杂繁重的财产管理、清算分配问题,为了对破产企业的财产及时地进行保管、清理、估价、处理和分配,以充分保护相关民事主体的利益,各国破产法中均规定了破产管理人制度。英美法一般称之为“破产信托人”,大陆法一般称之为“破产管理人”,我国台湾也称之为“破产管理人”,日本法则称之为“破产管财人”,根据《中华人民共和国企业破产法(试行)》(以下简称《破产法》)第二十四条:“人民法院应当自宣告破产之日起十五日内成立破产清算组”之规定,我国称之为“破产清算组”。这些不同的称谓反映了立法者对破产管理人法律地位、性质的不同考虑,但各国设立该制度的目的是一致的,即保障破产程序公正进行。
一、破产清算组的法律地位
破产清算组,是指破产宣告后依法成立的,在法院的指挥和监督之下全面接管破产企业并负责破产财产的保管、清理、估价、处理和分配,总管破产清算事务的专门机构。破产宣告后,破产财产的管理和清算工作繁杂沉重,加之大量的法律事务和非法律事务掺杂其间,因而远非法院的人力物力所能胜任,故有必要成立专门的清算机构。破产清算组是破产程序中最重要的一个机构,它具体管理破产中的各项事务,破产程序进行中的其他机关或组织仅起监督或辅助作用。破产程序能否公正、公平和高效率地顺利进行和终结,与破产清算组的关系至为密切。
我国的破产清算组类似于国外立法中的破产管理人,但就其在法律上的地位,国内外理论界众说不一。
(一)、国外有关破产管理人地位的几种学说
关于破产管理人在法律上的地位,国外理论界主要有以下几种学说:
1、 代理说。代理说是最早关于破产管理人法律地位的一种学说。该说认为,破产管理人是代理人,以他人名义行使破产程序中的职务权力。我国台湾学者一般将代理说分为破产人代理说、债权人代理说、破产人及债权人双方代理说。代理说的主要依据是,破产清算程序是一种通常的民事程序,本质上属于非诉范畴,由此而形成的法律关系无异于一般的民事代理;破产管理人在破产程序中无论为诉讼的或非诉讼的,其行为后果均实际地归属于破产当事人一方,而不归属于自己。因此,最贴近民法中的代理关系,破产管理人无疑属于代理人的范畴。
2、职务说。该学说从破产程序的性质入手,强调破产程序是为全体债权人的利益所进行的概括性强制执行程序,认为破产管理人就是强制执行机关的公务人员。破产管理人是基于职务而参加破产程序,既不代表债权人,也不代表债务人。破产管理人是执行公务的人员,其行为是一种职务行为。
3、破产财团代表说。该说认为,破产程序一经开始,债务人就失去了对自己财产的管理和处分权,该财产即成为具有独立法律地位的法人主体。破产财团是一个拟人化的抽象团体,是独立的权利义务主体,这个团体的议事机关和代表机构,就是破产管理人。换言之,破产管理人是其法定代表人。这种观点具有不以特定利害关系人为背景而能够说明破产管理人的权能,而且能够合理地说明破产管理人的种种行为的优点。
(二)国内有关破产清算组地位的几种观点
1、特殊机构说。该说认为,从我国的实际情况及《破产法》的规定看,代理说、职务说及破产财团代表说均不能科学、准确地揭示我国破产清算组的法律性质。前两说各有欠缺,不足以信奉,财团代表说也不能成为清算组性质的理论基础,因为我国只用了破产财产而没有破产财团的法律术语,因而,破产清算组是接管破产企业,对破产财产进行清算的特殊机构。
2、破产企业法定代表人说。该说认为,破产清算组对外代表破产企业进行必要的民事活动,对内主持破产财产的处置和分配,是破产企业的法定代表人。其理由有:(1)破产程序性质上类似于清算, 而清算程序要将管理处分权移交至清算机构。根据企业法原则,企业在解散时,在清算范围内其法人人格视为存续。在这期间,破产企业无疑可成为权利主体,该主体之代表人不可能是破产人,也不可能是债权人,只能是破产清算组。(2)破产企业存在的目的在于使债权人公平受偿, 因而破产清算组保护和处置其财产的权力被扩大。由于破产清算组是破产企业的代表,因而其行为效力和参加诉讼的结果均归属于破产企业。
3、清算法人机关说。该说认为,企业法人被宣告破产后,完全可以成为一种清算法人,它以破产财产作为其具有法人资格的财产权基础,并在此基础上独立进行必要的民事活动。
4.双重地位说。该说认为,破产清算组具有双重性质,既是人民法院选任的协助法院进行清算的执行组织,又是独立的民事主体和诉讼主体,可以独立进行与清算有关的活动,在与破产财产有关的诉讼中是一方当事人,其双重性质的地位是履行职务的客观需要。
(三)笔者对破产清算组法律地位的认识
我国《破产法》第二十四条规定:清算组成员由人民法院从企业上级主管部门、政府财政部门等有关部门和专业人员中指定。清算组对人民法院负责并报告工作。据此,我国破产清算组的法律地位是以公平清理债务为己任,独立执行破产清算事务的专门机关。理由是:
1、清算组是民事主体。我国《破产法》第二十四条规定,清算组可以依法进行必要的民事活动。第二十六条规定,对破产企业未履行的合同,清算组可以决定解除或继续履行。因此,法律已赋予清算组一定的民事权利能力和民事行为能力。
2、清算组是独立的机关。清算组虽由人民法院指定成立,受人民法院指导和监督,也受债权人会议的监督,但清算组不隶属于政府,也不是破产债务人或债权人的代理人,更不是人民法院的执行机构或下属机构。而是公平维护债权人和债务人的利益,依法以自己名义独立行使职权,完成清算事务。
3、清算组是特殊的民事主体。清算组是以完成清算工作为目的的特殊组织。清算组设立目的的特殊性,决定了其作为民事主体的特殊性。特殊性主要体现在:(1)、权利能力的特殊性。受设立目的的限制,清算组的民事权利能力和民事行为能力以与破产清算工作为限。与清算工作无关的民事行为,清算组无权进行。(2)、存续期间的特殊性。清算组因企业被宣告破产并由人民法院指定成立,随着清算工作的完成,清算目的得以实现,清算组失去了继续存在的理由。故清算组的存在时间具有临时性。(3)、责任归属的特殊性。清算组仅以完成清算工作为目的,其虽有自己的名称和组织机构,但没有独立的财产,没有承担民事责任的物质基础。清算组为债权人利益而作出的民事行为损害他人合法利益的,破产企业应当承担赔偿损失的责任。破产财产是为全体债权人尚未分配的财产,因此,该赔偿责任实质是债权人承担。(4)、清算组的行为具有特殊性。清算组的行为主要分为两个方面。一方面,从一定意义上说,其是破产企业部分职能的承继者,继续破产企业在破产前已经开始,尚未完成的行为。另一方面是为完成清算工作实施的民事行为。
二、现行破产清算组存在的弊病
由于我国的企业破产法是1986年制定和通过的,当时我国传统的计划经济体制刚刚开始向时市场经济体制转轨,该法的制定虽然适应了我国市场经济体制发展的需要,但也受到了历史条件的限制。企业破产法已不能适应企业破产的现状和反映破产法律制度的发展,立法的滞后和破产机制的尚不完善,导致司法实践中存在许多难点和弊端。
(一)破产清算组的成立明显滞后。《破产法》第二十四条规定:“人民法院应当自宣告企业破产之日起15日内成立清算组。”因此,清算组是由人民法院指定而产生,不是由债权人会议选举产生,也不是由人民法院和债权人会议共同产生;同时,清算组只有在企业被宣告破产的前提下,才能成立破产清算组。法律之所以这样规定是基于以下理由:1、在破产宣告前,破产人的民事主体资格未发生任何变化,只有在破产宣告后才丧失对其破产财产的管理处分权,由破产清算组接管。2、在破产清算前,可能出现驳回破产申请、申请人撤回申请、和解整顿等情况,无须再成立清算组。
但在审判实践中出现的大部分情况是:债务人或债权人向法院提出破产申请时,企业早已歇业多年,负债累累,财产状况极其混乱,从法院受理破产案件时,破产程序就启动,但清算组却要在法院作出宣告裁定后15日内成立并接管破产企业。从破产案件受理至作出破产宣告裁定这段时间内,破产财产实质上仍完全掌握在破产企业手中,破产企业可以随意处置其财产,因此,在债务人被申请破产、人民法院宣告破产、清算组成立这样三个不同的阶段,破产财产的保护、管理实际处于真空状态,主要是:1、进入破产程序后,其他民事诉讼、执行程序必须中止,债权人无法申请法院对破产财产采取诉讼保全及强制执行措施;2、破产案件自申请到宣告破产少则三个月(为公告期),多则两年(整顿期)的时间,破产案件中的种种复杂因素会造成企业财产人为的流失和变相的转移。3、宣告破产到清算组成立最长期限可达15天,也不能完全避免财产的流失。这样,不利于对债权人合法利益的保护,即便有法院和债权人会议进行监督,也难以避免破产财产的流失。如果在受理破产案件时没有专门机构接管破产企业,那么破产企业的财产和经营管理事务必然处于无人管理的状态,难免危及债权人日后的受偿利益。仅靠《破产法》第十二条和第三十五条由法院宣告债务人行为无效,远远不足以救济债权人的受偿利益。
(二)破产清算工作的公正性受到挑战。我国《破产法》第二十条规定,清算组成员由人民法院从企业上级主管部门、政府财政部门等有关部门和专业人员中指定。最高人民法院《关于审理企业破产案件若干问题的规定》第四十八条 规定:“清算组成员可以从破产企业上级主管部门、清算中介机构以及会计、律师中产生,也可以从政府财政、工商管理、计委、经委、审计、税务、物价、劳动、社会保障、土地管理、国有资产管理、人事等部门中指定。”破产企业的上级主管部门可以成为清算组成员以及清算组成员均来自国家机关两大迥别于国外破产法的显著特点,在审判实务中逐渐暴露出许多弊端:1、破产清算组的人员无论是从破产企业主管部门 ,还是从政府各部门 ,所抽调的人员均是由政府出面召集的,法院很难做到自己召集。 通常都是由政府将清算组人员定下之后,再由法院向各有关部门发函,只是履行程序而已,从而造成了破产清算组形式上是由法院成立,但实际上是由政府一手操作;2、由于过分依赖和强调政府部门的作用,导致政府不仅是破产申请的决策者、发动者,而且也是破产程序的具体组织者、参与者。破产程序实际上已名存实亡;3、破产清算组由破产企业上级主管部门派员参加不利于发挥其维护债权人利益、对法院负责的功能。虽然这些人员是以个人名义参加清算组,但实践中他们很难作出与其自身职务相关利益的取舍,因上级主管部门与破产企业有唇齿相依的密切关系,很难做到独立于破产企业和债权人之外,客观公正地处理清算组工作。对破产具体处理行使指挥权和决定权,左右清算组的工作;4、破产清算工作是专业性、政策性、事务性很强的工作,且清算期限一般较长,由主管部门、政府部门人员兼职参加清算组,不仅清算时间很难保证,而且由于参加人员不一定具有破产专业知识,严重影响了清算工作的进度与质量。当清算组工作与其本职工作发生冲突时,必定影响清算工作。很难做到尽职尽责,影响清算工作的效率和质量。
(三)清算组职、责不分,监督措施空泛化。最高人民法院《关于审理企业破产案件若干问题的规定》第五十一条规定:“清算组对人民法院负责并且报告工作,接受人民法院的监督。清算组有损害债权人利益的行为或者其他违法行为的,人民法院可以根据债权人的申请或者依职权予以纠正。人民法院可以根据债权人的申请或者依职权更换不称职的清算组成员。”但是,在实践中,由于清算组成员大多来自政府有关部门,且又临时组成,清算组的工作一旦被发现损害了债权人、债务人一方的利益,因其是临时组成,没有自己的财产,清算程序结束即解散,责任很难落实。具体表现为:1、对清算组成员执行职务未作原则性的规定,即未规定必须以“善良管理人的注意”执行职务,缺乏对清算组成员行使职权的义务规定。同时也未规定清算组成员在就职前提供财产担保,致使其滥用职权,损害债权人、债务人利益的现象时有发生。2、若发生清算组成员不胜任工作、或者不忠于职守、或者有损害债权人利益的行为时,我国现行破产法未对撤换做出具体规定。虽然最高人民法院的司法解释在这方面有一定的规定,但由于缺乏可操作性,审判实践中大多情况是清算组成员一经人民法院指定,就参加破产管理、清算工作,直至清算组解散为止,很少出现人民法院另行指定新的成员。3、我国现行破产法没有规定清算组及其成员的法律责任。依现行法律,清算组及其成员只有损害债权人的利益或其他违法行为,人民法院才给予纠正,最多解除不称职的清算组成员的职务,而不必承担因不法行为造成损失的行政责任或民事责任。
三、完善破产清算组的几点设想
尽管破产清算组存在一些不足之处,但破产清算组在整个破产清算中履行着很重要的法定职责,为此,有必要对破产清算组进行完善。
(一) 建立临时破产接管人制度
在各国破产立法中,大多是在法院宣告债务人破产后,委任或选拔破产管理人。但由于对破产程序开始的时间规定不同,破产管理人接管债务人财产的时间也有差异。在实行破产程序宣告开始主义的立法中,破产程序从法院宣告债务人破产开始,法院受理破产案件后尚未宣告破产前,债务人作为民事主体的法律地位不受任何影响,法院只有在宣告债务人破产后,才能委任破产管理人接管债务人的破产财产。在实行破产程序受理开始主义的国家,大多建立了分阶段的破产财产管理人制度。法院受理破产案件,破产程序即为开始,债务人丧失对其财产的管理、支配和处分权。债务人应当将其全部财产立即移交给法院或政府指定的临时财产管理人进行管理。在法院宣告债务人破产后,再由临时财产管理人移交给破产管理人,由破产管理人对债务人的破产财产进行管理、处分和分配。
我国现行立法实行破产程序受理开始主义,即以破产案件的受理作为破产程序开始的时间标志,破产申请一旦为法院审理,即产生一系列程序开始的效力。如债权人必须于限期内申报其债权;对债务人财产的民事执行程序必须中止;债务人除正常生产经营所必需的以外,对部分债权人的清偿无效等。但由于法律没有规定相应的临时财产管理人制度,在法院受理破产案件至宣告破产这一期间的财产仍由债务人管理。为保护债权人的受偿利益,有必要建立临时财产管理人制度。临时财产管理人制度的设计:1、组建时间,债务人或债权人申请债务人破产,人民法院经审查,符合我国《破产法》及相关司法解释的规定,予以立案受理之时,决定成立。2、人员范围,临时财产管理人从破产企业的股东、主要债权人和律师事务所、会计师事务所、审计事务所等中介机构中选定产生;人数一般在1—5人左右。3、职责。临时财产管理人的主要任务是:(1)清点、保管破产企业的财产。破产程序一经开始,债务人的所有财产便成为破产财产,只有清点保管好破产企业的财产,才能保障债权人的受偿利益;(2)核查企业债权。破产企业的债权即破产企业的应收款,也是破产财产的重要组成部分。及时核查破产企业的债权,为清算组催收债权打下坚实的基础;(3)为企业利益进行必要的经营活动。主要是接管破产企业并以债务人代表人的身份管理企业的财产和事务;以破产清算人的身份为和解整顿和破产清算的实施作准备工作。
(二) 赋予债权人对破产清算组成员的异议权
破产清算组由谁选任,各国破产立法均由不同的规定,主要有以下几种:1、破产管理人专门由法院选任。大陆法国家中多数采取这种做法。2、破产管理人专门由债权人会议选任。美国既采此种方法。3、由债权人会议选任,以法院等机构的选任为补充。英国采取这种做法。4、以法院选任为原则,以债权人会议选任为补充。我国台湾破产法即采之。
根据《破产法》第二十四条的规定,我国破产清算组实行法院委任制。法院为体现在破产程序中的主导地位,便于对破产程序的控制,在裁定宣告破产程序时,选任破产财产管理人。该破产财产管理人向法院负责,并接受其监督。但是如债权人认为法院所选任的破产管理人对自己或全体债权人有重大利害关系时,如何处置《破产法》没有相应的规定。笔者认为,在破产清算进程中,为体现债权人的自治,应当给予债权人以异议权,即如果债权人认为法院任命的破产管理人不能胜任或不能公正地执行职务,可向法院提出异议。法院经审查认为理由成立的,应另行选任,也可由债权人会议直接选任而由法院批准。但债权人会议不得自行选任另外的破产管理人以替代法院选任的破产管理人。
(三) 改变破产清算组成员的选任范围
对破产清算组人员的选任范围,各国有不同的立法例,主要是两种,一是对破产管理人的选任范围不作出明确规定,而以空白条款的方式授权法官自由裁量;二是对破产管理人的选任范围作出明确规定,法官只能在此范围内选任。根据我国《破产法》和司法解释,对破产清算组的成员作出了具体的例举式的规定,其成员主要来自破产企业的上级主管部门和人民政府的职能部门。但随着经济体制改革的不断深入和国有企业改制转型,由企业主管部门和各级行政部门组织清算组的做法已逐渐失去现实意义,尤其是行政部门人员很难保证放下本职工作专门处理企业破产清算,人民法院也无法直接指导。因此,有必要改变破产清算组成员的选任范围。
笔者认为,由于破产清算工作涉及方方面面的问题,且专业性较强,因此,破产清算组成员主要从会计师事务所、律师事务所和资产评估事务所中的会计师、律师和评估师等专业人员中选任。清算组由专业人员组成基于以下考虑:1、清算组的主要任务决定了要有专业人员参加。清算组的任务专业性较强,如清点财产、接管帐簿、编制财务帐簿如财产明细表、资产负债表等,均需要懂生产经营管理的专业人员、精通财务的人员办理,只有这样才能准确清理确定破产企业的债权债务范围,同时通过审查帐目等一系列活动防止破产企业利用假帐转移财产。以破产企业为债权人或债务人的诉讼进行也需要专业人员运用专门的业务知识来处理。2、破产清算工作的重要性决定了要由专业人员组成。破产清算是破产程序中的重要阶段,只有通过清算,才能明确破产财产的范围,而破产分配关系到债权人利益的保护。由专业人员组成清算组,可以保证其处于公正的立场上合理分配财产,有利于保证清算工作的质量,更好地完成清算阶段的工作。3、由专业人员组成清算组,可以提高法院审理破产案件的效率。清算组是法院指定组成的临时机构,专业人员由于熟悉清算业务,工作进展势必加快,在保证清算工作质量的同时,提高清算工作的效率,从而提高法院审理破产案件的速度和效率。
(四) 强化对破产清算组的监督
从我国的《破产法》的相关规定来看,对破产清算组监督的主体单一,即只有人民法院对破产清算组及其成员进行监督管理。同时监督措施空泛,不利于破产清算工作的开展。因此,有必要予以强化。笔者认为,应从以下几方面着眼:1、 明确破产管理人的义务。破产管理人在执行职务时,应尽善良管理人的注意,这是各国法对破产管理人的要求。其执行职务时的注意程度应与其作为破产管理人的身份及自己的职业、地位、能力、学识等相适应,如实、依法、公正地行使权利,不得损害债权人、债务人或第三人的利益,否则,应向相关人承担赔偿责任。2、设置监督人制度。监督人是债权人会议的代表机关,在破产程序中代表债权人的全体利益监督破产程序的进行。我国台湾地区破产法第120条规定:债权人会议得选任一人或数人,代表债权人监督破产程序的进行。由于债权人会议并非常设机构,对破产程序进程中发生的事务无法实施监督,因此,设立监督人制度,专司对破产程序的监督工作,非常必要。同时也体现了破产程序债权人自治的特征。3、建立破产管理人的法律责任制度。破产管理人违反善良管理人的注意,应承担以下法律责任:第一、损害赔偿责任。破产管理人执行职务造成利害关系人损害的,除非其执行职务造成利害关系人损害没有过错。依《中华人民共和国民法通则》第一百零六条第二款的规定,破产管理人在履行职务时,由于其过错造成破产财产损害,或因其过错损害债权人或第三人利益的,应当负损害赔偿责任。破产管理人因其执行职务过程中的故意如在资产评估中故意压低价格或过失如因疏忽大意导致破产财产遭受人为的或意外的损失损害了债务人或债权人的利益,应当承担赔偿责任。第二、刑事责任。破产犯罪是一种严重的犯罪行为,我国现行破产法对破产犯罪没有完善的刑事罚则,将会妨害破产管理、清算秩序,不利于保护债权人的利益。因此,可依照我国刑法第一百六十二条规定以“妨害清算罪”追究破产管理人的刑事责任。
主要参考书目:
1汤维健,《破产程序与破产立法研究》,人民法院出版社2001年版。
2李永军,《破产法律制度》,中国法制出版社2000年版。
3(日)石明川,《日本破产法》,何勤华等译 ,上海社会科学出版社1995年版。
4韩长印,《破产清算人制度的若干问题》,《河南大学学报》2000年第3期。
5孙应征,《破产法法律原理与实证解析》,人民法院出版社2004年版。
6李国光主编,《最高人民法院关于破产法司法解释的理解与适用》,人民法院出版社2002年版。
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关于印发中药天然药物综述资料撰写格式和内容技术指导原则的通知

国家食品药品监督管理局


关于印发中药天然药物综述资料撰写格式和内容技术指导原则的通知


国食药监注[2007]213号

各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局(药品监督管理局):

  为规范和指导中药、天然药物研究工作,保证研发质量,国家局组织制定了《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——对主要研究结果的总结及评价》、《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——药学研究资料综述》、《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——药理毒理研究资料综述》、《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——临床试验资料综述》,现予印发,请参照执行。


                            国家食品药品监督管理局
                            二○○七年四月十五日


       中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则
            ——对主要研究结果的总结及评价

                  目 录

  一、概述
  二、撰写格式和内容
  (一)中药、天然药物新药申请
  1.申请临床试验
  1.1品种概况
  1.2主要研究结果总结
  1.3综合分析与评价
  2.申请生产
  2.1品种概况
  2.2主要研究结果总结
  2.3综合分析与评价
  (二)已有国家标准的中药、天然药物的申请
  1.品种概况
  2.主要研究结果总结
  3.综合分析与评价
  三、参考文献
  四、著者

       中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则
            ——对主要研究结果的总结及评价

  一、概述
  《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则—对主要研究结果的总结及评价》(简称指导原则),是根据《药品注册管理办法》等相关要求而制订。
  本指导原则针对中药、天然药物研发立题目的与依据、主要研究结果的总结、综合分析与评价等方面,对申报资料格式与内容进行规范并做出一般性的要求。该资料是对药学、药理毒理和临床研究综述资料的进一步总结和提炼,强调对各项研究结果及其相互联系的综合分析与评价。注册申请人需在“安全、有效、质量可控”这一药物研究和技术评价共同遵守的原则指导下,对申报品种进行综合分析与评价,以期得出科学、客观的结论。
  不同注册分类的药品资料的撰写可参照本指导原则的一般要求,并结合品种的特点,在具体内容上有所侧重或取舍。
  本指导原则分为中药、天然药物新药申请和已有国家标准的中成药和天然药物制剂的申请两部分。中药、天然药物新药申请部分又分为申请临床和申请生产两部分。

  二、撰写格式和内容
  (一)中药、天然药物新药申请
  1.申请临床试验
  1.1.品种概况
  简述基本情况,包括:
  药品名称和注册分类。如有附加申请,需进行说明。
  处方(组成、剂量)、剂型、辅料组成、制成总量及规格。处方中是否含有毒性药材及十八反、十九畏配伍禁忌。毒性药材的主要毒性及日用量是否符合法定用量要求。以新的有效部位或有效成分制成的制剂,应说明有效部位或有效成分及其临床拟用剂量确定的依据。原料药、辅料的质量标准出处。是否有贵细药材、濒危药材,是否对原料来源进行过调研。
处方来源,申报的功能主治(适应症),用法用量及折合原料药量〔临床拟用量,按60kg体重计算的g(mg)/kg或g(mg)原药材/kg〕、用药特点,拟定疗程。
  如为改变给药途径、改变剂型的品种,则需简要说明拟改剂型、给药途径的合理性依据,说明原标准出处,比较现标准与原标准的功能主治、日用原料药量是否一致。
  是否有临床应用史,有无不良反应报道,相关的研究进展情况。
  简述研发背景和研发过程,包括知识产权方面内容。
  申报单位、全部试验单位(分别描述药学、药理毒理及临床试验单位)。

1.2.主要研究结果总结
  1.2.1 药学
  简述制法及工艺参数、中试研究结果和质量检测结果。若为改剂型的品种,说明现工艺和原工艺的异同及参数的变化情况。
  简述质量标准中列入的鉴别和检查项目、方法和结果。阐述对毒性成分等的控制方法。说明含量测定指标、方法及含量限度。
  简述稳定性考察方法及结果,说明直接接触药品的包装材料和容器。

  1.2.2 药理毒理
  简述药效学试验结果,重点说明支持功能主治(适应症)的试验结果。
  简述一般药理学的试验结果。
  简述急性毒性试验的主要结果,重点描述毒性反应,提供半数致死量(LD50)、最大耐受量(MTD)或最大给药量。
  简述长期毒性试验的主要结果,包括受试动物,剂量组别,给药途径,给药周期,安全剂量、中毒剂量、毒性作用靶器官以及毒性反应可逆程度等。
  简述致突变、生殖毒性、致癌试验结果。
  简述过敏性、溶血性、刺激性及依赖性试验结果。
  简述动物药代动力学(吸收、分布、代谢与排泄)的特征,提供主要的药代动力学参数。

  1.2.3 临床
  简述处方来源、应用、筛选或演变过程,说明处方合理性的依据。如按中医理论组方,应简述处方中君、臣、佐、使及各自功用,如有相关的临床应用经验,还应简述原临床适应病症、用法、用量、疗程、疗效及特点和安全性情况。
  简述拟选择适应病症的病因、病机、治疗等研究现状及存在的主要问题;申请注册药物的特点和拟临床定位。
  简述临床试验计划。若有不同期或阶段的临床试验,需要考虑不同试验的联系和区别,可围绕拟选适应病症,结合受试药物的特点,分析试验设计的合理性。如申请减或免临床研究,需说明理由。

  1.3.综合分析与评价
  根据研究结果,结合立题依据,对质量可控性、安全性、有效性及研究工作的科学性、规范性和完整性进行综合分析与评价。在完整地了解药品研究结果的基础上,整体把握申报品种对拟选适应病症的有效性和临床应用的安全性。综合分析药学、药理毒理和临床研究结果之间的相互关联,权衡临床研究的风险/受益情况,为是否或如何进行临床研究提供支持和依据。

  1.3.1 质量可控性
  根据处方组成、既往的临床应用经验和/或处方各组成药物临床应用背景以及现代研究进展,结合所拟定的适应病症,评价剂型选择、制备工艺及质量标准的合理性,分析工艺研究、质量标准研究与药品安全、有效的相关性,综合评价质量可控性。

  1.3.2 安全性
  根据中医理论、既往的临床应用经验、处方中各组成药物临床应用背景、现代研究进展以及拟选适应病症,结合药效学、毒理学及药代动力学等试验结果,对其安全性进行综合分析和判断。
  根据药效学、毒理学及药代动力学等试验结果,明确安全剂量、中毒剂量、毒性靶器官及毒性反应可逆程度,分析药效学有效剂量与毒理学安全剂量的关系,以及与临床拟用剂量的倍数关系,判断安全范围,提示临床可能的不良反应和应关注的监测指标(包括安全性指标和药代动力学参数),综合评价安全性。
  处方中含有毒性药材或毒性成分时,应结合工艺、质量标准研究情况,分析药学研究与毒理学研究的相关性,综合评价安全性。
  当毒理学研究出现了与处方组成药物特点不相符合、难以解释的毒性反应时,应结合药学研究等情况和文献资料,分析其毒性产生的可能原因,综合评价安全性。

 1.3.3 有效性
  从中医理论、既往的临床应用经验、处方各组成药物临床应用背景、现代研究进展,药效学试验结果与临床拟选择适应病症的关系等方面,对申报品种的有效性进行综合分析和判断。
  根据药效学试验结果说明有效剂量和/或起效剂量,为拟定临床试验剂量提供参考。如有药代动力学试验结果,应结合药效学试验结果,为拟定临床试验剂量与用药间隔提供参考。
  综合评估申报品种对拟选适用人群的可能受益情况,评估可能存在的问题或风险以及预防措施。经过科学、合理的分析,做出其能否进行临床试验的评价。

  2.申请生产
  2.1.品种概况
  简要介绍申报品种的基本情况,包括:
  药品名称和注册分类。如有附加申请,需进行说明。
  处方(组成、剂量)、剂型、辅料组成、制成总量及规格。明确处方中是否含有十八反、十九畏及毒性药材。毒性药材的主要毒性及日用量是否符合法定用量要求。原药材、辅料的质量标准出处。
  处方来源,功能主治(适应症)。处方中君、臣、佐、使及各自功用(如非按照中医理论组方,可略)。用法用量、用药特点。
  适应病症的病因、病机、治疗等研究现状及存在的主要问题;简述与国内外已上市同类品种的比较,申请注册药物的特点和临床定位。
  如为改变给药途径、改变剂型的品种,则需简要说明所改剂型、给药途径的合理性依据,说明原标准出处,比较现标准与原标准的功能主治、日用原料药量是否一致。
  是否有临床应用史,有无不良反应报道。
  临床批件情况(获批件号和批准时间,批件中“审批结论”具体内容及完成情况)。
  临床试验时间、临床试验病症、病例数。
  临床试验负责单位,临床试验参加单位数目。

  2.2.主要研究结果总结
  2.2.1 药学
  简述临床研究期间补充完善的药学研究结果。
  明确临床研究前、后制备工艺的一致性。对于改剂型品种,说明现工艺和原工艺的异同。
  简述质量标准内容及拟定的含量限度。说明非法定来源的对照品是否提供了法定部门的标定结果。
  简述稳定性研究方法及结果。拟定的有效期。

  2.2.2 药理毒理
  简述临床研究期间补充完成的药理毒理研究结果。
根据药效学、毒理学和药代动力学试验结果,简述其药理毒理作用和药代动力学过程。
  简述安全性试验得出的对临床试验安全性观察具有参考价值的结论。

  2.2.3 临床
  简述试验主要目的,随机、对照、盲法的设计与实施,诊断标准、纳入标准和排除标准关键内容,观察指标,疗效标准和评价方法;给药途径、剂量、给药次数、疗程和有关合并用药的规定;质量控制、数据管理及统计分析评价。影响疗效评价主要因素的组间均衡性分析。
  简述临床试验有效性结果。应综合考虑以下因素:受试人群特征,包括人口统计学特征,疾病分级、其他潜在的重要变异,排除人群,特殊人群,讨论受试人群和上市后可能用药人群的区别;病例入选情况,研究观察周期,研究终点的选择是否合理;研究结果的临床价值/意义。
  描述临床试验安全性结果。特别注意非预期的不良反应及不能肯定与试验药物无关的不良事件及其程度和转归。
  简述试验过程中存在的问题及对试验结果的影响。
  若有不同期或阶段的临床试验,需要考虑不同试验的联系和区别,可围绕适应症结合受试药物的特点,分析试验设计的合理性与试验结果的可靠性。

2.3.综合分析与评价
  应将研究过程中的思路、方法、体会更多的体现在综合评价中,以突出申报品种的特点。根据研究结果,结合立题依据,对其的质量可控性、安全性、有效性及研究工作的科学性、规范性和完整性进行综合分析与评价。在完整地了解药品研究结果的基础上,整体把握对所选适应人群的有效性和安全性。综合分析药品研发过程中药学、药理毒理和临床研究结果之间的相互关联。在临床试验的合法性、设计的合理性评价的基础上,对所选适用人群的受益情况及临床应用后可能存在的问题或风险作出综合评估。

  2.3.1 质量可控性
  从质量可控的角度出发,分析质量标准的质控指标及限度与原料药、工艺及稳定性之间的关系,评价质量标准与安全性及有效性的联系。若毒理或临床研究中出现明显的毒性或不良反应,应进一步分析原因,说明相应的解决方法。

  2.3.2 安全性
  以临床试验结果为依据,结合受试人群特征及药理毒理试验结果,综合评价申报品种的安全性,归纳不良反应、注意事项和禁忌、特殊人群以及药物相互作用。分析可能的高风险人群。分析安全性问题对申报品种临床广泛应用的可能影响。
  说明非预期的安全性问题并予以分析,同时还应说明是否对临床试验中出现的非预期不良反应进行了进一步的非临床安全性研究。
  当临床研究出现不良反应或者出现无法确定与申报品种因果关系的不良事件时,要回溯药理毒理试验结果,并结合中医理论、既往的临床应用经验、处方组成药物临床应用背景、现代研究进展,对其安全性进行综合分析和判断,为临床安全用药提供参考。

  2.3.3 有效性
  以临床试验结果为依据,针对临床试验所选受试人群的特点,分析申报品种的疗效及特点。明确功能主治(适应症)。
  评价整个试验过程中存在的问题及对试验结果的影响。
  综合评估对所选适用人群的受益情况,评估广泛临床应用后可能存在的问题或风险以及预防措施。

  (二)已有国家标准的中药、天然药物的申请
  1.品种概况
  简要介绍申报品种的基本情况,包括:
  药品名称、国家标准的出处,申报品种的处方(组成、剂量)、剂型、辅料、制成总量及规格。处方中是否含有毒性药材及十八反、十九畏配伍禁忌。毒性药材的主要毒性及日用量是否符合法定用量要求。说明处方、日用原料药量与已有国家标准药品的一致性。是否附加申请非处方药。
  申报单位。

  2.主要研究结果总结
  2.1.药学
  说明生产工艺与原工艺的一致性。简述中试研究结果和质量检测结果。
  说明原料、辅料法定标准出处。
  简述质量标准中列入的鉴别和检查项目、方法和结果,说明含量测定指标、方法及含量限度。对新增或修订的内容应予说明。
  简述稳定性考察方法及结果,说明直接接触药品的包装材料和容器、贮藏条件及拟定的有效期。

  2.2.药理毒理
  根据需要提供相关研究结果。

  2.3.临床
  质量标准及说明书中处方、功能主治、用法用量、不良反应、禁忌、注意事项是否与已有国家标准药品一致,如有修改之处,需说明理由。简述原药品不良反应报道。【成份】或【主要成份】中药味是否按照国家食品药品监督管理局公布的顺序排列。如附加申请非处方药,提供的说明书是否按照国家食品药品监督管理局批准的非处方药说明书格式和内容修订。
  如需要进行临床研究,参考新药的格式和要求。

  3.综合分析与评价
  围绕药学、药理毒理以及临床等方面研究结果与已有国家标准药品进行比较、分析,评价与已有国家标准药品日用原料药量、工艺等方面的一致性,如有修改,应说明理由。同时,说明质量标准的完善情况。

  三、参考文献
  1.ICHharmonisedtripartiteguideline.OrganizationoftheCommonTechnicalDocumentfortheregistrationofpharmaceuticalsforhumanuseM4.

  四、著者
  《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则》课题研究组

 中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则
               ——药学研究资料综述

                  目 录

  一、概述
  二、撰写格式和内容
  (一)中药、天然药物新药申请
  1.申请临床试验
  1.1主要研究结果总结
  1.2分析与评价
  2.申请生产
  2.1主要研究结果总结
  2.2分析与评价
  (二)已有国家标准的中药、天然药物的申请
  1.主要研究结果总结
  2.分析与评价
  三、参考文献
  四、著者


       中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则
               ——药学研究资料综述

  一、概述
  中药、天然药物药学研究资料综述撰写格式和内容的技术指导原则(简称指导原则),是根据《药品注册管理办法》等相关要求而制订。
  本指导原则的制订旨在指导申请人规范对药学研究综述资料的撰写,引导申请人对药学研究结果及药学与药理毒理、临床等相关研究之间的相互联系进行分析与评价,关注药品研究的科学性和系统性,从而提高药品研究开发的水平。
  药学研究内容包括原料药〔包括药材(含饮片)、提取物(含有效部位、有效成分)、化学药等〕的鉴定与前处理、剂型选择、制备工艺研究、中试研究、质量研究及质量标准的制订、稳定性研究(包括直接接触药品的包装材料或容器的选择)等。药学研究资料综述则是申请人对所进行的药学研究结果的总结、分析与评价。
  本指导原则主要内容包括:新药申请和已有国家标准的中药、天然药物的申请;新药申请又包括申请临床研究和申请生产。

  二、撰写格式和内容
  (一)中药、天然药物新药申请
  1.申请临床试验
  1.1.主要研究结果总结

  1.1.1 剂型选择及规格的确定依据
  根据试验研究结果和/或文献,简述剂型选择及规格确定的依据。

  1.1.2 制备工艺的研究
  简述制剂处方和制法。若为改变剂型品种,还需简述现工艺和原工艺的异同及有关参数的变化情况。
  简述制备工艺参数及确定依据,如:提取、分离、纯化、浓缩、干燥、成型工艺的试验方法、考察指标、辅料种类和用量等。
  简述中试研究结果和质量检测结果,包括批次、投料量、辅料量、中间体得量(率)、成品量(率)。说明成品中含量测定成分的实际转移率。
评价工艺的合理性,分析工艺的可行性。

1.1.3 质量研究及质量标准
  原料药、辅料的质量标准:
  说明原料药、辅料法定标准出处。简述原料药新建立的质量控制方法及含量限度。无法定标准的原料药或辅料,说明是否按照相关技术要求进行了研究及申报,简述结果。
说明是否建立了中间体的相关质量控制方法,简述检测结果。
  成品质量标准:
  鉴别:简述质量标准中列入的鉴别项目、方法及结果,包括所采用的鉴别方法、鉴别药味、对照药材和/或对照品、阴性对照结果、方法是否具有专属性。对未列入质量标准的药味说明不列入质量标准(草案)正文的原因。说明对照品和/或对照药材的来源。
  检查:说明检查项目、检查依据、检查方法及结果。并简述与安全性有关的指标是否建立了质量控制方法和限度,如:重金属及有害元素、有机溶剂残留量、农药残留量、黄曲霉毒素、大孔树脂残留物等。
  浸出物测定:说明是否建立了浸出物测定方法,简述检测结果。
  含量测定:说明含测指标的确定依据、方法学研究结果、样品测定的批次、含量限度制定的依据、对照品的来源及纯度等。
  说明非法定来源的对照品是否按照相关技术要求进行了研究,简述研究结果。
  简述样品的自检结果。
  评价所制订质量标准的合理性和可控性。

  1.1.4 稳定性研究
  简述稳定性考察结果,包括考察样品的批次、时间、方法、考察指标与结果、直接接触药品的包装材料和容器等。需要进行影响因素考察的,还需简述影响因素的考察结果。评价样品的稳定性。

  1.2.分析与评价
对剂型选择、工艺研究、质量控制研究、稳定性考察的结果进行总结,分析各项研究结果之间的联系。结合临床应用背景、药理毒理研究结果及相关文献等,分析药学研究结果与药品的安全性、有效性之间的相关性。评价工艺合理性、质量可控性,初步判断稳定性。

  2.申请生产
  2.1.主要研究结果总结
  2.1.1 临床批件情况
简述临床批件内容,包括:批件号、批准时间、要求完成的内容等。简述针对批件要求所进行的研究结果。

  2.1.2 生产工艺
  明确临床研究前、后制备工艺的一致性。
  若确需改变,说明改变的时间、内容及合理性,是否按照有关法规进行了申报。
简述中试样品的批次、规模、质量检查结果等,说明工艺是否稳定、合理、可行。

  2.1.3 质量研究及质量标准
  简述质量标准较临床前是否有完善和/或提高,并说明其内容及依据。
  简述质量标准的主要内容。说明含量测定的批次、拟定的含量限度及确定依据。说明对照品的来源及纯度等。
  说明非法定来源的对照品是否提供了法定部门的标定结果。

  2.1.4 稳定性研究
  简述稳定性研究结果,包括考察样品的批次、时间、方法、考察指标与结果、直接接触药品的包装材料和容器等。评价样品的稳定性,拟定有效期及贮藏条件。

  2.1.5 说明书、包装、标签
  明确直接接触药品的包装材料和容器,说明是否提供了其注册证和质量标准。简述说明书、包装、标签中【成分】、【性状】、【规格】、【贮藏】、【包装】、【有效期】等内容。

  2.2.分析与评价
  对制备工艺、质量控制、稳定性研究的结果进行总结,分析各项研究结果之间的联系。结合临床研究结果等,分析药学研究结果与药品的安全性、有效性之间的相关性。评价工艺可行性、质量可控性和药品稳定性。

(二)已有国家标准的中药、天然药物的申请
  1.主要研究结果总结
  1.1 生产工艺
  简述生产工艺与原工艺的一致性。说明其工艺参数及确定依据。
  简述中试生产样品的批次、规模、中间体得量(率)、成品量(率)等。

  1.2.质量研究及质量标准
  参照新药申请要求。
  简述质量标准的主要内容,说明质量标准较原标准是否有完善和/或提高,对新增或修订的内容予以说明。

  1.3.稳定性研究
  简述稳定性研究结果,包括考察样品的批次、时间、方法、考察指标与结果、直接接触药品的包装材料和容器等。评价药品的稳定性,拟定有效期及贮藏条件。

  1.4.说明书、包装、标签
  明确直接接触药品的包装材料和容器,说明是否提供了其注册证和质量标准。简述说明书、包装、标签中【成分】、【性状】、【规格】、【贮藏】、【包装】、【有效期】等内容。

  2.分析与评价
与已有国家标准药品比较,说明日用原料药量、工艺的一致性,说明质量标准的完善情况。评价质量可控性和药品稳定性。

  三、参考文献
  1.药品审评中心.2004年度药物研究技术指导原则起草和修订工作方案
  2.中药新药研究的技术要求.国家药品监督管理局.1999年

  四、著者
  《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则——药学研究资料综述》课题研究组

中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则
              ——药理毒理研究资料综述

                  目 录

  一、概述
  二、撰写格式和内容
  (一)主要研究结果总结
  1.研发背景
  2.主要药效学试验
  3.一般药理学试验
  4.急性毒性试验
  5.长期毒性试验
  6.过敏性、溶血性、局部刺激性和依赖性试验
  7.致突变试验
  8.生殖毒性试验
  9.致癌试验
  10.动物药代动力学试验
  (二)分析与评价
  1.有效性分析及评价
  2.安全性分析及评价
  3.药代动力学特征分析及评价
  4.药理毒理综合分析及评价
  5.药理毒理与其它专业间的相关性分析
  三、参考文献
  四、著者


       中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则
              ——药理毒理研究资料综述

  一、概述
  《中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则—药理毒理研究资料综述》(简称指导原则),是根据《药品注册管理办法》等相关要求,结合我国中药、天然药物研发的实际情况而制订。
  本指导原则旨在规范中药、天然药物药理毒理综述资料的格式和内容,引导和提高药品注册申请人对新药研发过程及结果的综合分析能力和自我评价意识。
  本指导原则根据中药、天然药物注册分类不同类别及药理毒理申报资料的要求,对申报临床的药理毒理综述资料统一进行规范。撰写时可按《药品注册管理办法》附件一中申报项目的不同要求撰写相应的内容。
  本指导原则主要内容包括主要研究结果的综述以及分析与评价两大部分。

  二、撰写格式和内容
  (一)主要研究结果总结
  对主要研究结果的总结建议按以下内容进行全面、简要的描述,建议对药效学和毒理学研究结果以列表的形式进行归纳总结,不宜对试验结果进行简单罗列,不必列出具体试验数据等。

1.研发背景
  简要说明文献情况。如果有临床应用史,需描述有无不良反应报道及相关的研究进展情况。
  简要说明前期是否进行过基础研究或筛选研究(主要指药效学筛选研究,如配伍或配比筛选等)。若有相关研究,简述主要研究结果。
  简要说明是否有相关研究成果(奖项、论文、专利等)。

  2.主要药效学试验
  2.1.试验方法和结果总结
  简要说明所选择的实验模型及其用于评价受试物功能主治的依据,重点描述主要药效学试验结果。可按照先主要、后次要,先体内、后体外的顺序描述,主要包括:动物、剂量组别(给药途径、剂量、频次、时间,与临床拟用量的倍数关系等)、对照组设立及主要试验结果等。建议将试验结果以列表方式表示(参见表1),也可自行设计表格。

              表1 主要药效学试验总结
────────────────────────────────────────────
试验项目 模型/方法 途径    给药情况    起效剂量 与临床拟    主要试验结果
             剂量/浓度 频次/时间      用量的关系 (有明确作用的结果)
────────────────────────────────────────────
  1
  2
  3
......
────────────────────────────────────────────
  2.2 作用机制的研究
  若对受试物进行了有关作用机制的研究,简述其主要研究结果。
  若有相应的国内、外文献报道,简要描述主要文献结果。

  3.一般药理学试验
  简要描述动物、剂量组别(给药途径、剂量、频次、时间,相当于药效学剂量或临床拟用量的关系)及主要试验结果等。建议将试验结果以列表方式表示(参见表2),也可自行设计表格。

                 表2 一般药理学试验总结
────────────────────────────────────────────
试验项目 动物    给药情况     与药效学起效剂量/       主要试验结果
     选择 途径 剂量 频次/时间  临床拟用量的关系
────────────────────────────────────────────
精神神经系统:
 一般行为
 自主活动
 机能协调
 催眠协同
  其它
────────────────────────────────────────────
心血管系统
 呼吸系统
  其它
────────────────────────────────────────────

  4.急性毒性试验
  简要描述不同种属动物及不同给药途径的急性毒性试验,包括动物、给药途径和给药剂量(与临床拟用剂量的倍数关系)。对试验结果的描述应包括:毒性反应(毒性反应类型及程度,出现时间、持续时间及恢复时间,出现毒性的最低剂量及剂量-毒性关系);死亡情况(濒死动物症状,死亡时间,解剖及病理检查);观察期结束时的肉眼或病理(肉眼观察有变化时)检查情况;半数致死量(LD50)或最大耐受量(MTD)等。尽量描述性别差异及毒性靶器官,并分析可能的致死原因。

  5.长期毒性试验
  简要描述不同种属动物(如啮齿类及非啮齿类)的长期毒性试验,包括动物种属、给药途径、剂量组别(与药效学剂量及临床拟用量的倍数关系)、给药周期及恢复期长短、主要观察指标及主要试验结果,如一般表现,体重,进食量,心电图,血液学,尿常规,血生化,骨髓象,脏器重量或系数,组织病理学检查;动物死亡情况,包括濒死症状、死亡动物检测结果;及其他检查结果等。
明确无毒剂量、中毒剂量及毒性靶器官,剂量-毒性及时间-毒性关系。
如果进行了毒代动力学研究,则应描述相应的试验方法和结果。

  6.过敏性、溶血性、局部刺激性和依赖性试验
  6.1.过敏性试验(全身主动/被动皮肤过敏试验)
简要描述试验方法,包括动物、剂量组别及对照组(包括阴性及阳性对照)、致敏方式(途径、剂量/浓度、频次、抗血清制备等)、激发方式(途径、剂量/浓度)。简要描述试验结果,包括全身过敏反应的发生率和严重程度、持续及恢复时间、死亡率等,以及被动皮肤过敏反应的抗体稀释度等。

6.2.溶血性试验
  简要描述体外和/或体内试验方法、受试物(是否为临床拟用制剂,批次)、对照组的设立、试验结果(如溶血发生的时间及试管号)。

  6.3.局部刺激性试验

  6.3.1 血管及肌肉刺激性试验
  简要描述试验动物、剂量组别、给药方式(途径、浓度、速度、频次)、观察时间及试验结果(如给药局部的肉眼观察、评分情况及组织病理学检查结果等)。

  6.3.2 皮肤刺激性试验
  简要描述完整及破损皮肤的制备方法、剂量组别及对照组别、给药方式(部位、面积、固定方法、剂量或浓度、给药频次)及试验结果(肉眼观察、评分、组织病理学检查结果,是否有全身毒性表现,毒性发生时间及消退时间等)。

  6.4.依赖性试验
  简要描述身体依赖性试验方法及试验结果,包括自然戒断试验、替代试验、催促试验、诱导试验等。
简要描述精神依赖性试验方法及试验结果,包括自身给药试验等。

  7.致突变试验
  7.1.微生物回复突变试验
  简要描述菌株、剂量组别(包括空白对照、溶媒对照、阳性对照、加S9或不加S9及受试物组)、试验方法及试验结果等。

  7.2.染色体畸变试验
  简要描述细胞、剂量组别(包括空白对照、溶媒对照、阳性对照、加S9或不加S9及受试物组)、试验方法及试验结果等。

  7.3.微核试验
  简要描述动物、剂量组别(包括空白对照、溶媒对照、阳性对照)、给药途径、试验方法(如骨髓采样等)及试验结果等。

  8.生殖毒性试验
  8.1.一般生殖毒性试验
  简要描述动物、剂量组别(与药效学剂量及临床拟用量的倍数关系)、给药途径、给药时间(如雌雄交配前连续给药时间及交配后继续给药时间)、观察指标及试验结果等。

  8.2.致畸敏感期毒性试验
  简要描述动物、剂量组别(与药效学剂量及临床拟用量的倍数关系)、给药途径及时期、观察指标及试验结果等。

  8.3.围产期毒性试验
  简要描述动物、剂量组别(与药效学剂量及临床拟用量的倍数关系)、给药途径及时期、观察指标及试验结果等。

  9.致癌试验
  9.1.短期致癌试验
  简要描述不同的试验项目(如哺乳动物培养细胞恶性转化试验、小鼠肺肿瘤诱发短期试验)的细胞或动物、剂量组别、对照组(包括空白对照、溶媒对照、阳性对照)、给药方式(与细胞接触时间及培养时间,给药途径及时间)及试验结果等。

  9.2.长期致癌试验
  简要描述动物、剂量组别、对照组(包括溶媒或赋形剂对照,空白对照)、给药途径、给药时间及试验结果等。
  对上述毒理学研究结果,建议将试验结果以列表形式表示(参见表3),也可自行设计表格。

                  表3 毒理学研究总结
────────────────────────────────────────────
试验项目 动物    给药情况     与药效学起效剂量/       主要研究结果
     选择 剂量 途径 频次/时间  临床拟用量的关系
────────────────────────────────────────────
 急性毒性试验
 长期毒性试验
特殊安全性试验
  刺激性
  血管刺激性
  肌肉刺激性
  皮肤刺激性
  .......
   溶血性
   过敏性
  全身主动
  皮肤被动
 依赖性试验
────────────────────────────────────────────
  致突变试验
   回复突变
  染色体畸变
   微核试验
   致畸试验
  一般生殖毒
  致畸敏感期
   围产期
   致癌试验
   短期致癌
   长期致癌
────────────────────────────────────────────
注:根据所进行的试验项目对表中内容进行填写,未进行的试验不必列出。

10.动物药代动力学试验
  简要描述在不同种属动物(如啮齿类及非啮齿类)所进行的药代动力学试验,包括动物、剂量组别、给药途径、动物受试状态(麻醉或清醒)、生物样本测定方法、方法学确证(特异性、灵敏度、精密度、准确度、稳定性等,标准曲线,方法学质控情况等)。简要描述受试物和/或活性代谢物的药代动力学主要结果:吸收(生物利用度)、分布(血浆蛋白结合率、主要分布的组织或脏器)、代谢(主要代谢产物,原形药排泄率<50%的受试物的代谢研究情况)、排泄(主要途径、排泄率、排泄量及各排泄途径的总排泄量)及是否为线性动力学过程,并提供以下主要药代动力学参数:消除半衰期(T1/2)、表观分布容积(Vd)、血药峰浓度(Cmax)、血药达峰时间(Tmax)、血药浓度曲线下面积(AUC)、清除率(CL)等。
  简要描述缓、控释制剂中主要活性成分的药代动力学的缓、控释特性。
  对需要进行药代动力学研究的复方制剂,应简要描述其药物代谢动力学的相互作用结果。

  (二)分析与评价
  1.有效性分析及评价
重点分析主要药效学试验的量效关系(如起效剂量、有效剂量范围等)及时效关系(如起效时间、药效持续时间或最佳作用时间等),并对药理作用特点及其与功能主治的相关性进行综合评价。

  2.安全性分析及评价
  结合一般药理学试验结果,重点分析急性毒性和长期毒性试验中的毒性剂量反应关系(中毒及/或致死剂量、安全剂量或安全范围)、时间反应关系(毒性反应出现时间、持续时间、恢复时间)、中毒靶器官及毒性反应的可逆程度,或最大耐受量等。
  受试物在试验浓度和/或剂量下是否具有溶血性、过敏性、局部刺激性及依赖性。
分析致突变、生殖毒性及致癌试验中出现的阳性结果的剂量反应关系,明确其毒性作用特点。
  综合分析及评价各项安全性试验结果之间的相关性,种属和性别的差异性。如急性毒性试验之间、长期毒性试验之间、以及急性与长期毒性试验之间的毒性反应和靶器官的相关性;静脉注射的长期毒性试验与过敏性、溶血性及局部刺激性试验结果的相关性;体外试验与体内试验结果的相关性;啮齿类和非啮齿类动物毒性反应的差异性等。

  3.药代动力学特征分析及评价
  重点分析受试物和/或活性代谢物的药代动力学特征,如吸收速率和程度、药物分布的主要脏器、消除的主要途径、与血浆蛋白的结合程度等。评价受试物剂量与药代动力学参数的关系(是否为线性动力学过程)。
  分析与评价缓、控释制剂中主要活性成分的药代动力学的缓、控释特性,以及复方制剂的药代动力学相互作用特性。

  4.药理毒理综合分析及评价
  分析主要药效学起效剂量与毒理学安全剂量的倍数关系,与临床拟用量的倍数关系,初步判断其安全范围。
  分析药效学、毒理学与药代动力学结果之间的相关性。如药效作用部位、毒性靶器官及受试物分布和/或消除途径之间的关系,吸收速率与起效时间的关系,作用维持时间与药物消除速率的关系。
  若试验结果之间、试验结果与文献报道之间相互矛盾,应分析其可能原因。

  5.药理毒理与其他专业间的相关性分析
  5.1.与药学研究的相关性分析
  综合分析有效性和安全性与处方、工艺及质量标准之间的关系。
  当毒理学研究出现了与处方中药材特点不相符合、而又难以解释的毒性反应时,应结合制备工艺,分析其毒性产生的可能原因,并阐明工艺的合理性。
  总之,应结合药效学和毒理学研究结果,对所有可能影响有效性或引起安全性方面担忧的药学方面的因素加以考虑和分析。

  5.2.与临床研究的相关性分析
  分析药效学试验结果与拟定的功能主治的关系,主要药效学有效剂量或起效剂量与拟定的临床试验剂量的关系。
  分析毒理学安全剂量与I期临床初始剂量的关系,提示供临床参考的毒性反应、毒性靶器官、中毒剂量和临床研究期间需监测的指标等。
  分析动物药代动力学研究结果对临床人体药代动力学研究的参考意义。

  三、参考文献
  1.药品审评中心.2004年度药物研究技术指导原则起草和修订工作方案
  2.2003年度中药、天然药物和化学药物有效性及安全性方面相关的指导原则(包括一般药理、急性毒性、长期毒性、溶血性刺激性、免疫毒性、药代动力学等)
  3.中药、天然药物药理毒理专业审评意见撰写规范
  4.中药、天然药物药代动力学会议纪要
  5.新药申报资料形式审查要点

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关于法人配售股票有关问题的通知

中国证券监督管理委员会


关于法人配售股票有关问题的通知
证监会



1999年7月29日,中国证券监督管理委员会(以下简称“证监会”)发布了《关于进一步完善股票发行方式的通知》(证监发行字[1999]94号,以下简称《通知》),现就法人配售股票有关问题通知如下:
一、国有企业、国有资产控股企业、上市公司所开立的股票账户,可用于配售股票,也可用于投资二级市场的股票。但在二级市场买入又卖出或卖出又买入同一种股票的时间间隔不得少于6个月。
二、参加配售的国有企业、国有资产控股企业、上市公司及其它法人机构,其用于申购配售股票的资金来源必须符合《通知》第17条的规定。国有企业、国有资产控股企业不得使用从银行及其他金融机构取得的各类长短期贷款、外国政府贷款、外国商业贷款和财政周转金购买配售的股
票;上市公司不得使用募股资金和从银行及其他金融机构取得的各类长短期贷款、外国政府贷款、外国商业贷款购买配售的股票;不得非法利用他人账户或资金进行申购,也不得违规融资或帮助他人违规融资申购。
三、公司注册登记在半年以上的法人方具有参加配售的资格。
四、对违反上述规定的法人,证监会将依据《证券法》等有关法律、法规的规定,对其处以没收非法所得、罚款及追究法定代表人责任等处罚。
五、本规定自发布之日起实施。



1999年9月8日

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